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    1. 阿苯達唑亞楓鹽酸鹽的制備的論文

      2020-01-13 19:11:38 圍觀 : 115次 來源 : 教育論文網 作者 : 永強

        摘要:阿苯達唑具有殺蟲廣譜、高效及毒性低的特性,自問世以來已成為國內外畜牧養殖業內廣泛使用的用于寄生蠕蟲防治的首選藥物。但是,阿苯達唑屬于脂溶性藥物,幾乎不溶于水和醫藥上常用的有機溶劑,給該藥的劑型開發和使用帶來不利影響,一般只能制備成混懸劑和非水溶的固體制劑,影響了其在體內的吸收率(生物利用度).并限制了其制劑的開發。因此,國際上在大力開發能夠水溶的苯并咪唑類化合物。阿苯達唑亞楓鹽酸鹽是阿苯達唑的改進型產品,具有良好的水溶性,克服了其它苯并咪口坐類驅蟲藥溶解度低,在腸道內吸收不好的缺點。因此,用于動物(如牛、羊)寄生蟲防治,在相同劑量該藥時,用阿苯達唑亞楓鹽酸鹽易制備成非腸道制劑(注射液或澆潑劑〉。阿苯達唑亞楓鹽酸鹽作為醫用驅蟲劑,效果好于阿苯達唑,阿苯達唑亞楓鹽酸鹽還可以用水作溶劑制備成農用殺菌劑,效果優于阿苯達唑,該產品具備廣闊的市場前景。
        關鍵詞:阿苯達唑亞楓鹽酸鹽
        1 項目完成情況
        根據前期的文獻調研和反復的試驗,以阿苯達唑、雙氧水、鹽酸為原料,以乙醇為反應溶劑,采用一鍋合成法,反應得到了目標產物阿苯達唑亞楓鹽酸鹽,轉化率可達95%以上,固體收率約為70%。通過紅外光譜、核磁共振(h譜)、tlc薄層色譜、高效液相色譜等方法對產物結構進行了確證。分析表明,反應制備的阿苯達唑亞楓鹽酸鹽純度可達到99.9%,等同或優于市售的同類產品。
        2 具體實驗步驟及結果
        2.1 儀器和原料 電動攪拌器;水循環真空泵;真空油泵;恒溫水浴鍋;旋轉蒸發儀;電子天平;熔點測定儀;gf254化學純硅膠板;高效液相色譜(日本島津公司);600m核磁共振譜儀(日本電子公司,清華大學化學系);傅里葉變換紅外光譜儀(英國鉑金埃爾默公司,清華大學化學系)。阿苯達唑原料藥,由公司購買,含量99%以上; 36%-38%分析純鹽酸,工業乙醇(95%含量);30%分析純雙氧水。
        2.2 優化后的合成工藝 在250ml三口燒瓶中加入阿苯達唑50g,之后加入75ml乙醇和22.5ml鹽酸(36%~38%)的混合溶液,再用滴液漏斗緩慢滴加21ml(30%)雙氧水(此時燒瓶內反應物由混濁變為酒紅色澄清溶液)。攪拌反應5min后,將燒瓶放入恒溫水浴鍋中,保持在30°c,繼續反應2h,停止反應。濾液冷卻結晶(4~10℃)4h后抽濾,濾餅用乙酸乙醋或丙酮(30ml*3)洗滌,50℃烘干至恒重后即得到阿苯達唑亞楓鹽酸鹽,白色固體。將濾液旋干(55℃),加入50ml丙酮超聲,抽濾,用丙酮(15ml*3)洗滌濾餅,干燥,得到阿苯達唑亞楓鹽酸鹽,類白色固體。產率約為70%,產物熔點約130℃(文獻值:130℃一135℃-1)。阿苯達唑亞楓鹽酸鹽的合成路線如圖1所示。
        注意事項:①滴加雙氧水時,速度要慢(因為氧化反應放熱,可達到溶劑沸點,易噴出)。②反應得到的固體粉末,粒徑較小,抽濾前應使之分散均勻(超聲、振蕩或攪拌),以避免溶液包夾在晶粒中,使產物顏色偏紅。③結構確證與純度分析tlc薄層色譜法鑒定:分別將阿苯達唑亞楓鹽酸鹽純品和待測樣品用適量甲醇溶解,采用gf254硅膠板進行點樣。以正己烷、乙酸乙酯、甲醇(5:5:1,v/v/v)為展開劑,展開后紫外燈下觀察有無雜斑,并計算其rf值。結果表明每個硅膠板均顯示一個斑點,rf值均為0.45。(如圖2)
        ir光譜鑒定:取兩份溴化鉀,分別加入少量阿苯達唑亞楓鹽酸鹽純品2和待測樣品,研細混勻后壓片,在傅里葉變換紅外光譜儀上進行測定,并將所得光譜進行對照。結果表明,阿苯達唑亞楓鹽酸鹽純品和實驗制得的產品,紅外光譜的出峰位置和強度幾乎完全相同。(紅外光譜圖見附件一)
        lh-niir鑒定:分別取少量阿苯達唑亞楓鹽酸鹽純品和待測樣品,溶解于重水,進行測定。結果表明:阿苯達唑亞楓鹽酸鹽純品和實驗室制得的產品,核磁h譜的峰位移和積分幾乎完全相同。(核磁共振h譜圖見附件二〉
        高效液相色譜法檢測:分別精密稱取阿苯達唑亞楓鹽酸純品和待測樣品8mg,加入1ml甲醇溶解搖勻,再用甲醇稀釋成約為0.8mg/ml的待檢溶液。色譜條件:c18色譜柱,流動相為甲醇-乙醇-水,87:5:8(v/v/v),薄膜(0.45μm)過濾并脫氣:流速為1.0ml/min,進樣量20μg,紫外檢測波長254nm。結果表明,阿苯達唑亞楓鹽酸鹽純品和實驗市制得的產品出峰時間相同。實驗室制得的阿苯達唑亞楓鹽酸產品純度可達到99.9%。
        注:此色譜條件與公司檢測伊維菌素的條件相同,因更換流動相 需長時間沖洗柱,所以未作改變。采用這一條件時,產品保留時間過短(3.2分鐘左右),且有明顯的拖尾現象??稍黾恿鲃酉嘀兴嗟谋壤齺硌娱L保留時間,具體色譜條件可參考文獻4。
        3 結論
        以上實驗結果表明,以阿苯達唑、雙氧水、鹽酸為原料,以乙醇為溶劑(反應物及溶劑比例:雙氧水密度: 1.136g/ml(移液管移取lml雙氧水,稱重,計算得出);濃鹽酸(36%~38%)密度:1.18g/ml(查得);阿苯達唑:雙氧水=1:1.1(摩爾比);阿苯達唑:hcl=1:1.3~1.4;hci:乙醇=1:2.5~1:4(v:v))采用一鍋合成法,反應得到的目標產物阿苯達唑亞楓鹽酸鹽(白色或類白色固體),轉化率可達95%以上,固體收率約為70%。通過紅外光譜、核磁共振( 譜〉、tlc薄層色譜、高效液相色譜等方法對產物結構進行了分析和確證。結果表明,反應制備的阿苯達唑亞楓鹽酸鹽純度可達到99.9%>等同或優于市售的同類產品,有用于工業化生產的前景。
        4 關于提高產率的問題分析
        反應的轉化率可達到95%,而得到的固體產率約有70%。因此,提高產率是待解決的關鍵問題。曾做嘗試性實驗如下:
        4.1 通過降溫,提高重結晶時的轉化率 實驗一:反應后,直接降溫至-10℃,放置過夜進行重結晶。抽濾后,產率在60%以上。實驗二:在25g粗產品中,邊加熱邊加入20mi乙醇(95%),加熱回流固體全部溶解,之后緩慢降溫至室溫,進行重結晶。
        此法問題在于,加入溶劑少,則析出的固體粘稠度較高,逐漸凝固成塊,不易過濾,加入溶劑多,則影響產率。不易控制。
        4.2 因反應轉化率高,可直接蒸干溶劑,得到固體產物 實驗一:母液結晶后,抽濾;取濾液旋干55℃,加入一定量丙酮超聲抽濾,用少量丙酮多次洗滌濾餅,干燥,得到阿苯達唑亞楓鹽酸鹽,類白色固體產率可達到70%。
        此法問題在于,濾液旋干得到的產物,顏色偏粉紅色,不易洗去。
        4.3 反應后進行脫色,之后將溶劑蒸干,得到產物 已經嘗試采用活性炭對產品進行脫色,但沒有明顯效果??蓢L試以下用乙醚洗滌產物,進行脫色或硅膠或過硅膠柱,對產品進行脫色,把有顏色的物質吸附在上面。在脫色方法選擇上,還需進行進一步的實驗,以提高固體率和產品的感官指標。
        參考文獻:
        [1]王玉萬,潘貞德,戴曉曦等.鹽酸阿苯達唑亞楓的制備:中國,cn1519234a[p],2004.
        [2]阿苯達唑亞楓鹽酸鹽純品購買自常州亞邦齊暉醫藥化工有限公司.
        [3]劉志亮,吳汝林,裴香玲等.鹽酸阿苯達唑亞楓的合成,中國獸藥雜志,2010,44,16.
        [4]劉志亮,吳汝林,裴香玲等.鹽酸阿苯達唑亞楓對照品候選物純度檢測方法的建立,中國獸藥雜志,2010,44,13.

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